Factores predictivos para el déficit transitorio de IgA

Reynel Marrón González¹ https://orcid.org/0000-0003-4840-5536

Lidia Cecilia Pérez Acevedo²https://orcid.org/0000-0002-9477-399X

Maricarmen González-Costa³https://orcid.org/0000-0002-4202-5412

Reyes Fajardo M⁴https://orcid.org/0000-0001-7210-2653

Bárbara de la Caridad Addine Ramírez⁴https://orcid.org/0000-0002-4203-8387

¹Centro Médico Ambulatorio. Hospital Provincial Universitario Carlos Manuel de Céspedes. Facultad de Ciencias Médicas de Bayamo, Granma.

²Centro de Inmunología Molecular, La Habana.

³Hospital Provincial Pediátrico Docente General Milanés, Bayamo. Facultad de Ciencias Médicas de Bayamo, Granma.

⁴Facultad de Ciencias Médicas de Bayamo, Granma.

^*Autor para la correspondencia: lidiacperez995@gmail.com

Resumen

La deficiencia de inmunoglobulina A,permanente o transitoria, es la inmunodeficiencia primaria más frecuente. El conocimiento de factores asociados al déficit transitorio permitiría su prevención y mejor manejo diagnóstico y terapéutico. Se realizó un estudio de casos y controles dirigido a identificar factores predisponentes para el desarrollo de déficit transitorio de IgA en Granma, en 78 pacientes (26 casos, 52 controles), atendidos en consulta de Inmunología entre 2012 y 2024. Se evaluaron variables clínicas y epidemiológicas, empleando Odds Ratio (OR-IC 95%) y análisis multivariado con modelo de regresión logística. El análisis univariado arrojó como factores predisponentes:nacimiento por cesárea, ausencia de lactancia materna, consumo de medicamentos, pérdida de proteínas, presencia de enfermedad celíaca, desnutrición y presencia de disbiosis;esta última fue la variable con influencia independiente más importante en el análisis multivariado (OR 9,55-IC 95%, p=0,032). La disbiosis, el nacimiento por cesárea y la ausencia de lactancia materna constituyeron factores predisponentes para padecer de déficit transitorio de IgA.

Palabras clave: Déficit transitorio de IgA; Inmunodeficiencia secundaria; Factores predisponentes; Disbiosis.

Introducción

La deficiencia de inmunoglobulina A (DIgA) puede pasar desapercibida ocasionando falsos diagnósticos y provocar reacciones inexplicables a hemoderivados. La definición actual considera DIgA cuando se presenta IgA en suero menor a 7mg/dL para el déficit totaly 7-78 mg/dl para el parcial con concentraciones séricas de los isotipos de inmunoglobulinas IgM e IgG normales. Se diagnostica en niños después de los 4 años de edad y enadultos, en quienes se han excluido otras causas de hipoganmaglobulinemia. ^(1)

La frecuencia del DIgAes de 1: 3000 de la población general, con mayor frecuencia en hombres.En individuos caucásicos se presenta con una incidencia aproximada de 1 en 600, y es más baja en africanos y japoneses.^(1)

El DIgA puede ser primario o transitorio y desaparecer o incluso ser secundario e instalarse luego de haberse constatado valores normales de IgA. En las décadas de los 60, 70 y 80, el déficit transitorio y las edades de reversión de los valores bajos de inmunoglobulina A que aparecen en la infancia fueron ampliamente estudiados. La edad más aceptada para la reversión del déficit transitorio es 4 años,⁽²⁾ aunque hay estudios que sugieren los 7 años y otros los 10 años o inicio temprano de la adolescencia. ⁽³⁾ Los resultados de estas investigaciones demostraron que la maduración retardada de los sistemas productores de IgA ocurre frecuentemente.

Frente a niños con valores bajos de IgA, antes de la edad que se asume para la posible reversión, los profesionales de la salud no tienen definidos elementos que les indiquen si se trata de un déficit transitorio o si este persistirá en el tiempo. Los investigadores, a su vez inmunólogos clínicos, consideran que el conocimiento de los factores asociados a déficit no permanente permitiría su prevención, economizar medios diagnósticos escasos y además ayudar en la toma de decisiones terapéuticas, elementos que motivaron la realización de la presente investigación, que tiene como objetivo identificar los factores predisponentes para el desarrollo de déficit transitorio de IgA en Granma.

Métodos

Se realizó un estudio analítico, de casos y controles, en el Hospital Provincial Carlos Manuel de Céspedes de Bayamo, Granma, entre 2012 y 2024. El universo estuvo conformado por los pacientes que habían recibido atención por Inmunología y que tuvieran recogido en historia clínica los datos necesarios para la investigación. La muestra fue de 78 pacientes separados en dos grupos.

El grupo de casos quedó constituido por los 26 pacientes con DIgA, diagnosticado luego del año de edad o antes, que mantuvieron esta condición después de los 12 meses, en los cuales el déficit hubiera desaparecido antes del momento del estudio.Por cada paciente con diagnóstico de DIgA se parearon dos pacientes que no tuvieran esta condición seleccionados por muestreo aleatorio simple entre los miembros del universo que tenían los datos completos (52 pacientes - grupo control).

Variable dependiente:presencia de déficit de IgA. En el grupo casos se describió la edad de desaparición del déficit.

Variables independientes: presencia de disbiosis, nacimiento por cesárea, ausencia de lactancia materna (LM), presencia de enfermedad celiaca (EC), presencia de pérdidas de proteínas, consumo de medicamentos (carbamazepina, esteroides, fenitoina, ácido valproico), y desnutrición proteico energética.

El análisis de los datos se realizó en SPSS 25. Se emplearon frecuencias absolutas y relativas. Se realizaron análisis univariado, evaluándose: Odds Ratio (OR) con (IC 95 %) y un análisis multivariado con un modelo de regresión logística.

Se cumplió con los principios éticos de la investigación científica.

Resultados

El análisis de los valores de IgA en los 26 pacientes del grupo caso los ubican en déficit parcial de la inmunoglobulina.

El gráfico 1 muestra la edad de desaparición del DIgA. Los niveles de IgA volvieron a la normalidad a los 4 años en 16 pacientes.

Gráfico 1. Distribución de pacientes con déficit de IgA transitorio según edad de desaparición del mismo.

En la tabla 1, se expone el resultado del análisis estadístico univariado. La presencia de disbiosis se reportó en el 84,61 % de los pacientes con la inmunodeficiencia y en el 21,15 % de los inmunocompetentes. El nacimiento por cesárea apareció en el 76,92% de los casos y en el 15,38 % de los controles. Entre los pacientes con DIgA transitorio la desnutrición estuvo presente en el 65,38 %. El 61,53% de los pacientes con déficit inmunológico no recibió LM y entre los controles el 13,46 % tampoco la recibió. En todos los casos los factores se asociaron con significación estadística al déficit transitorio de IgA.

Tabla 1. Análisis univariado. Factores modificables predisponentes para déficit transitorio de IgA

Fuente: Historias clínicas

La presencia de enfermedad celíaca (EC) se asoció de manera significativa al déficit transitorio de IgA (OR 8,30; p 0,007) al igual que las enfermedades con pérdidas de proteínas (OR 13,21; p 0,006). El análisis de univariado de ambos factores no modificables se muestran en la tabla 2.

Tabla 2. Análisis univariado. Factores no modificables predisponentes para déficit transitorio de IgA

Fuente: Historias clínicas

La tabla 3 expone el resultado de la regresión logística binaria. Se demostró que la presencia de disbiosis fue el factor que mayor influencia independiente tuvo en el desarrollo de déficit transitorio de IgA, factor que elevó 11 veces más el riesgo la posibilidad (OR 11,917; IC 95 %; p=0,011). Continuó en significación el consumo de medicamentos (OR 8,68; IC 95 %; p=0,047). El resto de los factores no fueron significativamente relevantes.

Tabla 3. Análisis multivariado. Resultado del ajuste del modelo con las variables seleccionadas.

Discusión

ElDIgA se asocia con trastornos en las células T reg, los genes del HLA y el estado de metilación de algunos genes. Estos argumentos relacionan al déficit en cuestión con trastornos epigenéticos susceptibles de ser modificados, por lo que sirven de bases a acciones que incidan sobre los factores ambientales y explican la posible reversión. ⁽⁴⁾

En la presente investigación la totalidad de los casos con déficit transitorio de IgA eran parciales. Esto resultados coinciden con Plebani A, que estudió 80 niños con déficit selectivo de IgA. El 50% de las deficiencias parciales alcanzaron valores normales de IgA alrededor de 14 años de edad. Ningún individuo con deficiencia total revirtió. Se concluyó que en la infancia el déficit parcial es frecuentemente transitorio. ⁽⁵⁾

La edad de reversión del DIgA no fue homogénea, una parte resolvió alrededor de los 4 años, pero algunos lo hicieron entre 4 y 7 y otros en edades superiores a los 7 años.Se coincide con Lim CK y colaboradores, que estudiaron 654 pacientes encontrando variabilidad entre las edades de resolución del DIgA. Plantean que se debe asumir la de 10 años o adolescencia temprana. ⁽³⁾Un estudio realizado en Polonia en 2020 asume como edad de diagnóstico para la DIgA transitoria los 4 años por considerarla la más frecuente para la reversión. ⁽²⁾En el estudio llevado a cabo por Nurkic J, de un total de 91 pacientes con niveles bajos de IgA en 77 casos ocurrió reversión cercana a los 7 años. ⁽⁴⁾

El DIgA se asocia HLA-DQB1^∗02 que es también un factor predisponente para desarrollar enfermedad celíaca, esto explica en parte la frecuencia con la que ambas enfermedades concomitan. ⁽⁶⁾El hallazgo de la secreción elevada de IL-12 en pacientes con DIgA avala la prevalencia de patrón Th 1. ⁽⁷⁾Esto trae aparejado una disminución del Th2 y puede llevar a déficit IgA por disminución de Il-5. ⁽⁶⁾Vosughimotlagh y colaboradores, en un metanálisis que incluyó 40 estudios sobre el déficit de IgA, reportaron una prevalencia acumulada de enfermedad celíaca en el 6.57 % y el 6.66 % de los casos con DIgA total y parcial, respectivamente.(8) La presente investigación muestra mayores niveles de asociación. Swain reportó una proporción significativamente más elevada de pacientes con EC y DIgA comparadas con individuos con valores normales de IgA (67% vs 23%, P ​= ​0.03, y 29% vs 12%, P ​= ​0.0081). ⁽⁹⁾

El DIgA puede adquirirse como resultado del uso de medicamentos como fenitoina, carbamazepina, ácido valproico, sales de oro, penicilamina, hidroxicloroquina y drogas antinflamatorias no esteroideas. La explicación es particular atendiendo a los mecanismos de acción de cada fármaco.Matsuda encontró que, de 78 pacientes con DIgA transitorio, en 33 (42,30%) se asoció al uso de medicamentos.⁽¹⁰⁾ Estos resultados son similares a los obtenidos en el presente estudio.

La homeostasis intestinal está influida tanto por la IgA mucosal como por la sérica y en caso de su disminución se afecta la microbiota. Una disbiosis lleva a la ausencia o disminución de folículos organizados en el colón y/o al poco desarrollo de las placas de Peyer en el intestino y por tanto disminuye la producción de IgA, ⁽¹¹⁾ estableciéndose un círculo dañino para la homeostasis.

La microbiota madura y bien proporcionada es capaz de reducir la producción de IL-10 y esto es esencial en la generación adecuada de IgA. ⁽¹²⁾Un estudio realizado en 2019 midió la presencia en heces fecales de la microbiota y se describió una disminución de la diversidad de la microbiota en los pacientes con DIgA (medida como alfa diversidad). El estudio realizado por el colectivo de autores se limitó a medir la presencia de disbiosis o no, o sea, al predominio de bacterias según clasificación de Gram. ⁽¹³⁾Está descrito que la disminución de IgA no afecta la diversidad alfa de la microbiota, sin embargo la disminución o cambio en la microbiota, vía afectación de la formación de la placas de Peyer sí afecta la producción de IgA, tanto mucosal como sérica. ⁽¹²⁾

En términos generales la LM, el nacimiento vaginal y una infancia precoz saludables contribuyen al establecimiento de lamicrobiota inicial.⁽¹⁴⁾ De esta relación previamente establecida se desprende que la justificación en el caso de la influencia de la LM y el nacimiento por cesárea en el DIgA pasa por la afectación que ambos factores producen en el correcto establecimiento de la microbiota.

En 2020, Galazzoy colaboradores demostraron que la composición de lamicrobiota temprana de los lactanteses fuertemente afectada por la vía de parto hasta la semana 13 después del nacimiento. También se evidenció que a las 31 semanas los nacidos por vía vaginal mantenían una diversidad significativamente mayor de lamicrobiota, con niveles superiores de Bacteroidetes, que los nacidos por cesárea, independientemente del tipo de lactancia recibida. ⁽¹⁴⁾ Esto sugiere que la influencia positiva descrita para la LM en el establecimiento de la microbiota no compensa el impacto del nacimiento por cesárea.

En Cuba, en unainvestigación en pacientes desnutridos, el 63,06 % de los estudiados presentaron cifras disminuidas de IgA. ⁽²⁷⁾Recientes estudios han mostrado la importancia en la síntesis de IgA de factores ambientales adicionales como la vitamina A. Se describió que la deficiencia concurrente de zinc y vitamina A suprime la producción de IgA sérica y en menor medida la de IgA mucosal.Reconocen que los trastornos nutricionales se asociaron al DIgA pero lo demostraron con significación estadística en el caso de la medición de estos dos elementos. ⁽¹¹⁾

La pérdida de proteínas lleva a la disminución de aminoácidos esenciales, que influye negativamente en la síntesis de las inmunoglobulinas. Matsuda y colaboradores en el estudio antes mencionado, encontraron entre los factores asociados la pérdida de proteína en 10 pacientes, que representaron el 12,82 %. ⁽¹⁵⁾ Estos resultados son inferiores a los que el colectivo de autores muestra en el presente artículo.

Conclusiones

La disbiosis, la desnutrición, el uso de medicamentos, el nacimiento por cesárea y la ausencia de lactancia materna se identificaron como factores predisponentes para padecer de déficit transitorio de IgA, se reconocenla disbiosis y el uso de medicamentos como la influencia predominante.

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Conflicto de intereses:

Los autores no declaran conflictos de intereses.

Contribución de los autores

• Conceptualización Ideas: Bárbara de la Caridad Addine Ramírez, Reynel Marrón González.

• Investigación: Lidia Cecilia Pérez Acevedo, Maricarmen González Costa.

• Metodología: Bárbara de la Caridad Addine Ramírez, Reynel Marrón González.

• Redacción – borrador original –:Reynel Marrón González, Bárbara de la Caridad Addine Ramírez.

• Redacción – revisión y edición:Lidia Cecilia Pérez Acevedo, Maricarmen González Costa, Misella Reyes Fajardo.

Yo, Reynel Marrón González, en nombre de todos los coautores declaro la veracidad del contenido del artículoFactores predictivos para el déficit transitorio de IgA.